Inclisiran è una statina?

No. Appartiene a una classe completamente diversa, gli inibitori della PCSK9, ma con un meccanismo unico nel suo genere: è un piccolo RNA interferente (siRNA) che blocca la sintesi della proteina PCSK9 dentro la cellula epatica, anziché legarsi alla proteina già prodotta come fanno gli anticorpi monoclonali (alirocumab, evolocumab).

Perché basta un'iniezione ogni sei mesi?

La tecnologia siRNA combinata con una specifica modificazione chimica (coniugazione con N-acetilgalattosamina, GalNAc) permette al farmaco di essere captato selettivamente dal fegato e di mantenere un effetto biologico prolungato. Il "silenziamento" della sintesi di PCSK9 dura mesi, e questo si traduce in una posologia molto comoda rispetto alle iniezioni quindicinali o mensili degli anticorpi monoclonali.

Si può usare in chi non tollera le statine?

Sì, è una delle indicazioni cliniche. Inclisiran può essere usato in pazienti che non tollerano le statine alla dose massima, in monoterapia o in associazione con altre terapie ipolipemizzanti, secondo quanto previsto dalle indicazioni autorizzate e dalla determinazione AIFA di rimborsabilità.

Inclisiran, l'anti-PCSK9 con due iniezioni all'anno

Pagina a scopo informativo. L'inclisiran è un farmaco con obbligo di prescrizione, somministrato in genere in regime ospedaliero o ambulatoriale. Le scelte terapeutiche, l'indicazione e l'inserimento nel percorso di cura spettano al medico curante o allo specialista di riferimento.

L'inclisiran è il farmaco ipolipemizzante che ha portato per la prima volta nella pratica clinica la tecnologia dell'RNA interferente (siRNA, small interfering RNA) applicata al colesterolo. Il nome commerciale è Leqvio. Il modo in cui agisce è completamente diverso da quello di tutti i farmaci ipolipemizzanti precedenti, e la sua posologia — una sola iniezione sottocutanea ogni sei mesi dopo le due dosi iniziali — apre uno scenario inedito di compliance e gestione di lungo periodo. La sua collocazione nella terapia del colesterolo si è chiarita negli ultimi anni e oggi è una delle opzioni a disposizione dello specialista per pazienti ad alto e altissimo rischio cardiovascolare.

Come funziona

Per capire l'inclisiran bisogna ricordare il ruolo della PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9), una proteina prodotta dal fegato che si lega ai recettori LDL sulla superficie degli epatociti e li avvia alla degradazione. Più PCSK9 è in circolo, meno recettori LDL restano funzionanti, più LDL resta nel sangue. Bloccare PCSK9 significa preservare i recettori e abbassare l'LDL plasmatico.

Esistono già farmaci che bloccano PCSK9 a livello extracellulare: gli anticorpi monoclonali alirocumab ed evolocumab, che si legano alla proteina già prodotta. L'inclisiran agisce in un punto diverso, ed è qui la novità.

L'inclisiran è una molecola di RNA a doppio filamento (siRNA) che entra nell'epatocita grazie a una coniugazione con N-acetilgalattosamina (GalNAc), uno zucchero riconosciuto in modo selettivo dal recettore epatico ASGPR. Una volta all'interno della cellula epatica, l'inclisiran sfrutta il sistema RISC, una macchineria cellulare normalmente coinvolta nella regolazione genica, per degradare l'mRNA della PCSK9 prima che venga tradotto in proteina. Il risultato: l'epatocita produce molto meno PCSK9, i recettori LDL restano sulla superficie più a lungo, e l'LDL plasmatico scende.

Questo meccanismo a monte ha due conseguenze importanti:

l'effetto è profondo e prolungato, perché il blocco avviene a livello della sintesi proteica;
la posologia può essere molto più dilazionata rispetto agli anticorpi monoclonali, che agiscono sulla proteina già prodotta e devono essere somministrati ogni 2-4 settimane.

Quanto fa scendere l'LDL

I dati di efficacia provengono dai trial ORION-9 (in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote), ORION-10 e ORION-11 (pazienti ad alto rischio cardiovascolare in prevenzione secondaria o equivalente), pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2020.

Risultato consolidato: in pazienti già in terapia con statina alla dose massima tollerata, l'aggiunta di inclisiran ha ridotto l'LDL del 48-52% rispetto al placebo. La riduzione è risultata mantenuta in modo stabile per 18 mesi, con somministrazioni ogni 6 mesi dopo le due dosi iniziali (giorno 0 e giorno 90).

In termini assoluti, su un LDL di partenza di 100-110 mg/dl, un calo del 50% porta a valori di 50-55 mg/dl, in linea con i target di prevenzione cardiovascolare nelle classi di rischio più alte.

La posologia

La caratteristica più peculiare di inclisiran. Lo schema standard:

prima dose: giorno 0;
seconda dose: dopo 3 mesi;
dosi successive: una ogni 6 mesi.

Per anno: 2 iniezioni di mantenimento, eseguite in ambiente sanitario (ambulatorio specialistico o presidio ospedaliero, secondo la procedura adottata localmente). La via di somministrazione è sottocutanea, una singola iniezione da 284 mg in 1,5 ml.

Per il paziente significa che, una volta avviata la terapia, non c'è alcuna gestione domiciliare quotidiana. È un cambio di paradigma rispetto alla compressa quotidiana o alle iniezioni quindicinali, e ha implicazioni concrete sull'aderenza nel lungo periodo.

Quando viene prescritto

Le indicazioni autorizzate (e i criteri di rimborsabilità AIFA) identificano i pazienti eleggibili. Le situazioni cliniche in cui inclisiran trova spazio:

Ipercolesterolemia familiare eterozigote documentata o sospetta (criteri DLCN), in pazienti che non raggiungono il target di LDL con statine ed eventualmente ezetimibe.
Prevenzione secondaria dopo evento cardiovascolare maggiore, in pazienti con LDL ancora sopra il target nonostante terapia ottimale con statine ed ezetimibe.
Pazienti ad altissimo rischio cardiovascolare con dislipidemia non controllata e intolleranza/inadeguata risposta alle terapie convenzionali.

L'indicazione si sovrappone in larga parte a quella degli anti-PCSK9 anticorpali. La scelta tra inclisiran, alirocumab ed evolocumab dipende da considerazioni specifiche: preferenza per la posologia semestrale rispetto a quella bisettimanale o mensile, percorso assistenziale locale, profilo di tollerabilità, costo e accessibilità.

Tollerabilità

Il profilo di sicurezza nei trial ORION è stato in genere favorevole, sovrapponibile al placebo per gli eventi avversi gravi. Le segnalazioni più frequenti riguardano:

reazioni nel sito di iniezione (5-15%): dolore, rossore, indurimento, prurito locale. In genere lievi e transitori, durano poche ore o pochi giorni.
effetti gastrointestinali lievi, infezioni delle vie respiratorie superiori (frequenza simile al placebo).

Nessun aumento significativo, rispetto al placebo, di mialgie, alterazioni delle transaminasi, eventi cognitivi, eventi tromboembolici, sviluppo di anticorpi anti-farmaco con perdita di efficacia.

Quando NON è indicato

Controindicazioni previste dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto AIFA/EMA:

ipersensibilità nota al principio attivo o agli eccipienti;
gravidanza e allattamento (i dati sono insufficienti, principio di precauzione);
pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni non studiato).

Cautela nei pazienti con insufficienza renale grave o epatica grave (i dati clinici sono limitati). La scelta resta dello specialista.

Disponibilità in Italia

L'inclisiran è disponibile in Italia con prescrizione specialistica e in regime di rimborsabilità SSN, nei limiti della determinazione AIFA che identifica i pazienti eleggibili in base a criteri di rischio cardiovascolare e di terapia precedente. La somministrazione è in genere effettuata in ambiente ambulatoriale specializzato.

I percorsi di accesso e i centri prescrittori sono soggetti ad aggiornamenti regionali. Il medico di riferimento o il farmacista ospedaliero forniscono le informazioni aggiornate.

Cosa portarsi a casa

Inclisiran è un farmaco innovativo per meccanismo (siRNA, una tecnologia di terapia genica applicata a una condizione cronica diffusa) e per posologia (due iniezioni all'anno). Non sostituisce la statina come prima linea, ma è una opzione di seconda linea importante per pazienti in cui le terapie convenzionali non bastano o non sono tollerate. Il vantaggio della posologia semestrale è clinicamente non banale, perché la non-aderenza alle terapie quotidiane è uno dei maggiori limiti della prevenzione cardiovascolare di lungo periodo. Quando il medico lo propone, è perché il profilo di rischio del paziente lo giustifica e perché la modalità di somministrazione si adatta meglio al suo percorso di cura.

Letture correlate

Fonti

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) — Leqvio® (inclisiran), AIFA/EMA.
Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol (ORION-10 and ORION-11). NEJM 2020;382:1507-1519.
Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia (ORION-9). NEJM 2020;382:1520-1530.
Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. JACC 2021;77:1182-1193.
Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2020;41:111-188.